A sífilis primária é caracterizada pelo desenvolvimento de um cancro, uma úlcera indolor que geralmente se inicia como uma pápula no local da inoculação. A úlcera tem uma base lisa e firme, com bordas elevadas sem exsudato ou inflamação. Espiroquetas estão presentes na lesão, que é altamente infecciosa. O cancro aparece sempre que o inóculo ocorreu; sites comuns incluem a genitália externa, colo do útero, boca, região perianal e canal anal. As lesões podem tornar-se infecções secundárias, especialmente na região bucal e perianal. Painless linfoadenopatia regional geralmente está presente.

Devido à sua natureza indolor, o cancro pode passar despercebida, resultando em falta de diagnóstico e de transmissão contínua. Além disso, as lesões são freqüentemente atípicas ou ausentes na sífilis primária, especialmente com um inóculo, antibióticos intercorrente, ou infecção por sífilis anterior. cancros múltiplos também podem ocorrer, particularmente em pacientes com HIV. Cancros normalmente curam dentro de 2-8 semanas. Em pacientes imunocomprometidos, como portadores do HIV, no entanto, cancros podem levar mais tempo para cicatrizar e são frequentemente presentes quando as manifestações da sífilis secundária começará.

As lesões da sífilis primária devem ser diferenciadas das úlceras genitais causadas por herpes simplex e Haemophilis ducreyi (cancro mole), que são na maioria das vezes doloroso. Outros potenciais imitadores de sífilis primária incluem linfogranuloma venéreo, granuloma inguinal, trauma, neoplasias e infecções venéreas atípica não como tularemia.

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